夜间哮喘（Nocturnal Asthma）的病理生理机制及治疗
Abstract
Nocturnal asthma has unique pathophysiological mechanisms, comorbid diseases, and intervention. Even though the treatments for asthma have been highly developed, there are a high number of patients with asthma whose symptoms are not well controlled, particularly those with nocturnal asthma in which symptoms occur during the night and interfere with sleep. Moreover, nocturnal asthma also causes poor sleep quality, impairs quality of life, and deteriorates daytime cognitive performance. Overall, the prevalence of nocturnal asthma is estimated to be between 44-61% of patients with asthma. Pathophysiological mechanisms of nocturnal asthma included circadian rhythmicity and diurnal variation of inflammatory process, beta 2-adrenergic receptor polymorphism, and polluted environments. Furthermore, co-morbid conditions, such as obstructive sleep apnea and gastroesophageal reflux disease, may contribute to nocturnal asthma. In addition to optimal medical treatment, management of co-morbid conditions should be considered. Utilization of continuous positive airway pressure (CPAP) has been shown to significantly improve nocturnal symptoms in patients with co-existing obstructive sleep apnea as supported by numerous studies, but improvement of pulmonary function is still controversial. In addition, several studies also demonstrate that use of proton-pump inhibitors may assist those patients with gastroesophageal reflux disease resulting in an increase of peak expiration flow rate and/or FEV1.
引言
哮喘是最常见的慢性呼吸系统疾病之一，发作时患者痛苦不堪，尽管当前治疗手段不断提高，但仍有大量患者未实现良好控制，尤其是夜间哮喘患者，影响患者睡眠、损害生活质量，并显著降低白天认知能力。
1、夜间哮喘患病率高，症状负担较重
哮喘是人类最常见的慢性疾病之一，在全球范围内约有3亿人正遭受哮喘的折磨，其中夜间哮喘患病率约占44%-61%之间。最新GINA已认识到夜间哮喘的重要性，并将其列为确定哮喘控制的症状之一。夜间哮喘发生在夜间，可表现为不同症状，如喘息、呼吸短促、胸闷和/或咳嗽，并伴有不同的呼气气流限制。严重的夜间哮喘会导致残疾，降低生活质量，甚至导致儿童和青壮年死亡。夜间哮喘的诊断没有明确标准，除了回顾患者病史。一种可能的方法是结合患者病史，进行肺功能检测。与白天相比，夜间呼气峰流速(PEFR)下降 15%可作为一项指标诊断夜间哮喘。因为正常情况下，PEFR昼夜比较差值范围一般在5%-10%之间。
2、夜间哮喘潜在的病理生理机制
导致夜间哮喘的因素有很多，大致可以分为三类，分别是昼夜节律，激素影响以及其它因素，从而形成了夜间哮喘的病理生理机制，如图1所示。
图1 夜间哮喘的病理机制
包括人类在内的所有生命都将适应昼夜节律。许多研究中的肺功能检测显示了特定模式的昼夜变化，各项肺活量参数在夜间表现出较低的值，而在白天表现出较高的值。皮质醇是识别昼夜节律的重要标志之一。夜间哮喘患者的皮质醇水平在凌晨0:00最低，在早上逐渐增加。当皮质醇水平上升时，FEV1在凌晨4点下降，这可能是夜间皮质醇水平下降影响气道狭窄的延迟效应。哮喘患者肾上腺素也随着昼夜节律而变化，在夜间急剧下降，同时PEF和FEV1水平也在同一时期下降。褪黑激素水平也是影响夜间哮喘因素之一，它与FEV1呈负相关，同时褪黑激素是一种促炎剂，导致哮喘患者细胞因子增加。另外，炎症介导、一氧化氮、β2-肾上腺素能受体多态性、副交感神经活动都随昼夜节律产生变化，从而影响肺功能。除此之外，环境中各种物质也是影响夜间哮喘的重要原因。
3、夜间哮喘的治疗
时间疗法治疗夜间哮喘的目的是针对疾病的时间变化，睡前给药可提高疗效并减少药物副作用。
使用吸入糖皮质激素。由于夜间哮喘患者皮质醇水平呈昼夜节律变化，随炎症加重，皮质醇水平降低。夜间给与ICS可能靶向针对这一病理生理机制，从而减少炎症介质。多项研究已经显示，夜间给予糖皮质激素可以减少炎症介质，改善肺功能，减少夜间症状。
同时，有研究证实，使用长效β2激动剂可显著改善哮喘患者夜间症状。且与茶碱相比，长效β2激动剂改善夜间症状更优。
总结
夜间哮喘是一个未被充分认识的问题，多种因素如皮质醇水平的上升、肾上腺素水平的下降、褪黑激素的促炎作用和环境因素等可能在夜间哮喘中起重要作用。未来还需更多研究来阐明夜间哮喘炎症增加的机制，为临床治疗哮喘提供新思路、新方向。
参考来源：Pinyochotiwong C, Chirakalwasan N, Collop N. Nocturnal Asthma. Asian Pac J Allergy Immunol. 2021 Jun;39(2):78-88.
doi: 10.12932/AP-231020-0986. PMID: 34174807.
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